O Palácio Universitário, como é conhecido hoje, foi construído para abrigar o Hospício Pedro II, inaugurado em 1852, primeiro hospital especializado no tratamento de doenças mentais no Brasil. O Hospício foi local de formação de médicos nos estudos de psiquiatria, instalação da primeira cátedra dessa especialização na Faculdade de Medicina e início da pesquisa sobre psicanálise.

A construção do prédio que abrigaria o Hospício resultou de uma mobilização social que, ao longo de dez anos, sob a liderança do então provedor da Santa Casa da Misericórdia, José Clemente Pereira, e a proteção do jovem monarca Pedro II, recolheu vultosos recursos, de acordo com a pesquisadora Maria de Lourdes P. Horta: "Em 15 de julho de 1841 [...] José Clemente Pereira informa que já angariara 2.560$000 réis e que estava autorizado a empregar nas obras o produto da grande subscrição, aberta entre os negociantes da Praça do Comércio do Rio de Janeiro, para a "fundação de um estabelecimento de caridade", que fosse "do Imperial agrado". [...]

"Até julho de 1850, as doações montavam a 567.044$213, incluídos os lucros de duas loterias. Teixeira Brandão informa que até 1882 haviam sido gastos na edificação do asilo 2.672.424$680 réis (dois bilhões, seiscentos e setenta e dois milhões, quatrocentos e vinte e quatro mil e seiscentos e oitenta réis). Esse investimento resultou na beleza e na perfeição dos detalhes artísticos e técnicos da obra, que fizeram com que o edifício fosse considerado o "palácio neoclássico mais belo do país", segundo o crítico Clarival Prado Valadares. Os trabalhos de construção do Hospício são atribuídos a José Maria Jacinto Rebelo, também responsável pela construção do novo Hospital da Santa Casa (sob o risco de Domingos Monteiro) e do Palácio de Petrópolis (sob o risco inicial de Júlio Frederico Koeler).

O Hospício, que podia ser visto de longe por aqueles que adentrassem a Baía de Guanabara, serviu como um marco da construção civil do novo reinado, que começava com a sagração do imperador de 15 anos. Durante os anos do regime militar, o campus da Praia Vermelha foi um dos focos da resistência à ditadura, tendo sido a Faculdade de Medicina invadida pelos militares em 1966.
Atualmente, o Palácio Universitário é ocupado pelas seguintes unidades: Fórum de Ciência e Cultura, Escola de Comunicação, Faculdade de Educação, Centro de Ciências Jurídicas e Econômicas, Faculdade de Administração e Ciências Contábeis, Instituto de Economia e Sistema de Bibliotecas e Informação da UFRJ.